정신분열병의 원인은 명확히 알려져 있지 않지만 생물학적 소인과 환경의 상호작용에 의해 발병되는 것으로 생각된다. 과거에는 심리적 질환으로 보는 견해가 컸으나 현재에는 뇌의 생화학적 이상과 연관되어 있을 것으로 보는 견해가 지배적이다. 뇌에는 사고, 감정, 행동을 조절하는 수많은 신경전달물질이 분비되어 세포 간에 정보를 전달한다. 정신분열병 환자는 뇌의 특정 부위에서 도파민이라는 물질의 신경전달과정에 이상이 생겨 증상이 나타나게 되는데 도파민이 활성화 되면 망상, 환청, 혼란된 사고가 나타나게 된다. 최근에는 도파민 외에도 세로토닌 등 여러 신경생화학적 변화가 상호 작용이 있으며 복합적으로 정신분열병과 연관되어 있을 것으로 추정되고 있다. 생물학적 소인의 상당 부분은 유전적 영향을 받을 것으로 생각된다.
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